Макро фотографія родимки дерматоскопом Медікам 1000

Етіологія та Патогенез Меланоми

Характеристика та значення проблеми меланоми

Меланома є злоякісною пухлиною, що розвивається з меланоцитів — клітин, відповідальних за пігментацію шкіри. Її клінічна значущість зумовлена винятковою агресивністю та високим потенціалом до метастазування, що робить її однією з найнебезпечніших онкологічних патологій людини. Розуміння етіології (причин виникнення) та патогенезу (механізмів розвитку) є фундаментальною основою для своєчасної діагностики, ефективної профілактики та розробки нових методів лікування цього захворювання.

Ключова характеристика цієї пухлини полягає в її біологічній агресивності. Як зазначено, “меланома — це найзлоякісніша пухлина людини, або, принаймні, одна з найагресивніших злоякісних пухлин шкірного покриву.” Навіть за мінімальної товщини вона здатна поширюватися по всьому організму, що підтверджується невтішною статистикою.

Статистичні дані, що підкреслюють серйозність проблеми:

  • Високий потенціал метастазування: Здатність до поширення в життєво важливі органи збільшується на 10% на кожен міліметр товщини пухлини.
  • Висока летальність: На меланому припадає 75% усіх смертельних випадків від раку шкіри.
  • Ураження молодого населення: Це друга за частотою злоякісна пухлина, що виявляється у дорослих до 30 років.
  • Зростання захворюваності: Попри успіхи в ранній діагностиці, кількість нових випадків меланоми продовжує невпинно зростати.

Ці факти підкреслюють гостру необхідність детально розглянути фактори, що лежать в основі розвитку цього захворювання, починаючи від генетичної схильності та закінчуючи впливом зовнішнього середовища.

Фактори ризику та концепція канцерогенезу

Розвиток меланоми є складним багатофакторним процесом, який є результатом взаємодії трьох ключових компонентів: генетичної схильності (спадковості), індивідуальних особливостей організму (фенотипу) та факторів навколишнього середовища. Саме ця тріада запускає механізми канцерогенезу — перетворення нормальних клітин на злоякісні.

У медицині поняття «ризику» виникнення злоякісних пухлин визначається як наявність генетичних та/або «поведінкових факторів», що статистично асоційовані з підвищеною захворюваністю. Під поведінковими факторами мається на увазі вплив зовнішнього середовища, опосередкований способом життя людини. Наприклад, надмірне перебування на сонці без захисту є яскравим прикладом поведінкового фактору, що підвищує ризик меланоми.

Наукове обґрунтування цих ризиків базується на доказових даних, отриманих у ході масштабних епідеміологічних досліджень, таких як дослідження типу «випадок-контроль» або когортні дослідження, що дозволяють відстежувати стан здоров’я великих груп людей протягом тривалого часу.

Такий підхід дозволив виділити низку маркерів, що вказують на підвищену ймовірність розвитку меланоми. Найбільш значущим із них є наявність на шкірі специфічних утворень — диспластичних невусів.

Фенотипові маркери: Роль диспластичних невусів

Диспластичні невуси (атипові родимки) є найважливішим незалежним маркером підвищеного ризику меланоми. Однак важливо розуміти, що в переважній більшості випадків вони є саме індикатором схильності пацієнта до розвитку пухлини, а не її безпосереднім попередником.

Ключові факти про диспластичні невуси:

  • Більшість диспластичних невусів є стабільними утвореннями і ніколи не перетворюються на меланому.
  • Ризик прямої трансформації є вкрай низьким: за статистичними розрахунками, “тільки один невус з кожних 10 000 щорічно трансформується у злоякісну меланому.”
  • Основне біологічне значення цих утворень полягає в тому, що вони сигналізують про генетичну схильність пацієнта до розвитку меланоми de novo (на незміненій шкірі) або з іншого утворення.

Винятком із цього правила є пацієнти з Синдромом диспластичних невусів. У таких осіб асоціація меланоми з уже існуючим диспластичним невусом спостерігається у 80% випадків.

Крім того, наявність диспластичних невусів суттєво підвищує ризик при поєднанні з іншими факторами. Наприклад, якщо взяти двох пацієнтів з імунодефіцитом, меланома з набагато більшою ймовірністю розвинеться у того, хто, крім основного захворювання, має на шкірі диспластичні невуси. Це яскравий приклад сумації ризиків.

Класифікація Синдрому диспластичних невусів (1985 р.)

Тип Опис Ризик розвитку меланоми
A Спорадичні (поодинокі) диспластичні невуси без меланоми в анамнезі. Низький
B Сімейні диспластичні невуси без меланоми в анамнезі. Підвищений
C Спорадичні диспластичні невуси у пацієнта з меланомою в анамнезі. Високий
D1 Сімейні диспластичні невуси з одним членом сім’ї, хворим на меланому. Дуже високий
D2 Сімейні диспластичні невуси з двома або більше членами сім’ї, хворими на меланому. Надзвичайно високий (зростає в 500-1000 разів)

Важливо підкреслити, що ця класифікація застосовується до конкретного пацієнта в момент його звернення до лікаря. Діагноз може змінитися в майбутньому, якщо у родині з’являться нові випадки меланоми. Це підкреслює критичну важливість динамічного збору та оновлення сімейного анамнезу для точної оцінки ризику.

Отже, фенотипові маркери є важливим інструментом для виявлення груп ризику. Водночас вони тісно пов’язані з генетичною спадковістю, що вимагає більш глибокого аналізу на рівні генів.

Генетична схильність до меланоми

Спадковість є другим ключовим фактором ризику меланоми. Залежно від наявності генетичних мутацій, що передаються з покоління в покоління, усі випадки захворювання поділяють на сімейні та спорадичні.

Сімейна меланома характеризується такими аспектами:

  • Обтяжений анамнез: Наявність меланоми у найближчих родичів або наявність первинно-множинних пухлин у самого пацієнта. Ризик розвитку другої меланоми у пацієнта, який вже переніс одну, становить 5-8%.
  • Гермінативні мутації: Встановлено мутації в певних генах, що передаються через статеві клітини і визначають високу схильність до захворювання.
  • Тип успадкування: Аутосомно-домінантний з неповною пенетрантністю, що означає, що не кожен носій мутантного гена обов’язково захворіє.
  • Важливе обмеження: Сімейні випадки становлять лише 5-10% від усіх меланом. Решта 90% є спорадичними, тобто виникають у людей без обтяженого сімейного анамнезу.

Ключовий ген схильності — CDKN2A Основним відомим на сьогодні геном, мутації в якому асоційовані з високим ризиком сімейної меланоми, є CDKN2A (ген інгібітора циклінзалежної кінази 2a), розташований на 9-й хромосомі.

  • Функція в нормі: Цей ген кодує два білки, які є супресорами (пригнічувачами) пухлинного росту. Вони контролюють клітинний цикл, запускають процеси старіння клітин та їх запрограмованої загибелі (апоптозу), а також забезпечують адекватну відповідь на пошкодження ДНК.
  • Наслідки мутації: Втрата функції цих білків призводить до неконтрольованого поділу клітин, відсутності апоптозу та неадекватної реакції на пошкоджуючі фактори.
  • Клінічні наслідки: Носії мутацій у гені CDKN2A мають підвищений ризик не тільки меланоми, але й раку підшлункової залози, молочної залози (в молодому віці) та раку легень, асоційованого з курінням. Це перетворює генетичний факт на життєво важливу клінічну пораду: таким пацієнтам категорично рекомендовано відмовитися від куріння.

Проблема “невідомої генетики” Незважаючи на значні успіхи в генетиці, у більшості випадків сімейної меланоми конкретна мутація, що її спричиняє, залишається невідомою. Це ілюструють результати дослідження 2551 родоводу з сімейною меланомою.

Розподіл причинних мутацій у 2551 родоводу з сімейною меланомою

Ген/Статус Відсоток випадків у родоводу з сімейною меланомою
Мутація в гені CDKN2A ~20%
Мутації в інших відомих генах ~3%
Мутантний ген невідомий ~77-80%

Коментар: Майже у 80% сімей з високим ризиком меланоми запускаюча мутація досі не ідентифікована. Це вказує на величезне поле для майбутніх досліджень і пояснює, чому генетичне тестування поки не може дати відповіді на всі питання.

Гени “невисокого ризику” Крім генів високого ризику, існують поліморфізми (варіанти) генів, які незначно підвищують схильність до меланоми, але є дуже поширеними в популяції.

  • MC1R (рецептор меланокортину першого типу): Поліморфізми цього гена визначають фототип людини. Так звані «R»-варіанти асоційовані з рудим волоссям, світлою шкірою та веснянками. Кожен успадкований алель «R» підвищує ризик меланоми у 2-3 рази. При наявності двох таких алелів ризик зростає вже у 4-6 разів, що демонструє кумулятивний ефект.
  • MITF (мікрофтальмія-асоційований фактор транскрипції): Рідкісний варіант цього гена також підвищує ризик розвитку меланоми та асоційований з фенотипом світлої шкіри, великої кількості невусів та неблакитного кольору очей.

Доцільність генетичного скринінгу Незважаючи на доступність генетичних тестів, їх масове застосування на сьогодні є недоцільним з кількох причин:

  • Складність інтерпретації: Результати тестів важко інтерпретувати без повного розуміння всіх генетичних факторів.
  • Висока вартість: Скринінг є дорогим і не завжди виправданим.
  • Відсутність специфічної профілактики: Навіть при виявленні мутації рекомендації залишаються загальними: самоогляд, фотозахист, регулярні візити до дерматолога.
  • Рекомендації: Тестування рекомендовано проводити лише пацієнтам із груп дуже високого ризику (обтяжений сімейний анамнез, первинно-множинні меланоми).

Таким чином, хоча успадковані мутації створюють сприятливе підґрунтя для хвороби, справжню «бурю» в клітині викликають набуті соматичні мутації, які визначають агресивну поведінку пухлини та створюють терапевтичні виклики.

Соматичні мутації та епігенетика в прогресуванні пухлини

Чому цьому приділяється стільки уваги? Тому що, на відміну від гермінативних (успадкованих) мутацій, що присутні в усіх клітинах організму, соматичні (набуті) мутації виникають безпосередньо в клітинах пухлини. Саме вони є рушійною силою прогресування меланоми та створюють основні перешкоди для її лікування.

Ключовою проблемою є молекулярна гетерогенність. За даними сучасних досліджень, “число соматичних мутацій в клітинах меланоми більше, ніж у будь-якій іншій раковій пухлині людини.” Це означає, що пухлина складається з безлічі клітинних клонів з різними генетичними змінами. Щоб усвідомити масштаб проблеми: для створення повного каталогу онкогенів у меланомі необхідно дослідити не менше 5300 зразків пухлин.

Однією з найчастіших соматичних мутацій є мутація в гені BRAF, яка виявляється приблизно у 50% меланом. Однак вона не є диференційно-діагностичним маркером, оскільки зустрічається і у 20% доброякісних невусів.

Епігенетика: “перепрограмування” генів Окрім змін у послідовності ДНК, величезну роль відіграють епігенетичні механізми — процеси, що регулюють активність генів, не змінюючи їхньої структури. Основним таким механізмом є метилювання ДНК:

  • Принцип: До цитозину (однієї з «літер» генетичного коду) приєднується метильна група.
  • Наслідок: Як наслідок, “метильований ген у промоторній частині… означає його неактивний стан.” Тобто, ген фізично присутній, але «вимкнений» і не працює.

“Епігенетична еволюція” меланоми У процесі росту пухлина активно використовує епігенетичні механізми для адаптації та розвитку резистентності до терапії:

  • Гени-супресори пухлинного росту (ті, що гальмують розвиток пухлини) прогресивно метилюються, тобто інактивуються.
  • Онкогени (ті, що стимулюють ріст пухлини) прогресивно деметилюються, тобто активуються.

В результаті пухлина постійно «переписує» свою генетичну програму, стаючи невразливою для лікарських препаратів та імунної системи. Ці складні внутрішні процеси нерозривно пов’язані з впливом зовнішніх факторів, найважливішим з яких є ультрафіолетове випромінювання.

Фактори зовнішнього середовища: Ультрафіолетове випромінювання

Вплив сонячної інсоляції є третьою ключовою категорією факторів ризику меланоми. Його роль є загальновідомою, проте механізми пошкодження є досить складними і багатогранними.

Особливості впливу УФ-випромінювання:

  • Періодична інтенсивна інсоляція (наприклад, під час відпустки) є значно більшим фактором ризику, ніж постійна, але помірна.
  • Сонячні опіки в анамнезі, особливо отримані в перші 5 років життя дитини, становлять найвищий ризик розвитку меланоми в майбутньому.

Основні механізми пошкодження шкіри ультрафіолетом:

  1. Пряме пошкодження ДНК: УФ-промені викликають утворення піримідинових димерів та точкових мутацій, зокрема, в гені BRAF.
  2. Імуносупресія та оксидативний стрес: Ультрафіолет пригнічує місцевий імунітет шкіри та запускає процеси утворення вільних радикалів.
  3. Роль феомеланіну: У людей зі світлою шкірою переважає феомеланін (пігмент рудого/жовтого відтінку), який під дією УФ сам по собі може запускати процеси канцерогенезу.

Феномен “залежності від засмаги” Пристрасть до засмаги має не лише психологічне, а й біохімічне підґрунтя. Ланцюжок подій виглядає так:

  1. Пошкодження ДНК у кератиноцитах під дією УФ.
  2. Активація захисного фактора p53.
  3. Стимуляція синтезу проопіомеланокортину (ПОМК).
  4. Розщеплення ПОМК на меланоцитстимулюючий гормон (викликає засмагу) та бета-ендорфін.
  5. Бета-ендорфін, що є природним опіатом, викликає біологічну залежність.

Цей механізм пояснює ірраціональну поведінку деяких пацієнтів. Вражаючий приклад: за даними одного з досліджень, серед пацієнтів, у яких вже було видалено меланому, “…менше половини таких хворих використовували сонцезахисні засоби, а 6% з них продовжували відвідувати солярії.”

Розуміння цих складних і взаємопов’язаних механізмів підкреслює абсолютну важливість своєчасної діагностики, що є переходом до клінічних аспектів захворювання.

Класифікація Меланоми

Історичний огляд: Від перших описів до сучасних концепцій

Класифікація меланоми є надзвичайно важливою, оскільки дозволяє систематизувати різноманітні форми захворювання, прогнозувати їхній клінічний перебіг та обирати оптимальну тактику лікування. Шлях до сучасного розуміння меланоми був довгим і поступовим.

Хронологія ключових подій у вивченні меланоми:

  • 1804-1806: Французький лікар Рене Лаеннек дає перший офіційний опис меланоми.
  • 1840: Англійський хірург Семюел Купер доводить, що на пізніх стадіях хвороба є невиліковною, і вперше формулює ключовий принцип лікування — необхідність раннього хірургічного видалення.
  • 1892: Джонатан Гатчінсон описує розвиток меланоми на тлі пігментних утворень («старечі веснянки») і вводить термін «лентиго-меланоз».
  • 1912: Французький дерматолог Дюбрейль розширює цей опис і пропонує першу клінічну класифікацію, поділяючи меланоми на три групи: ті, що розвиваються з невуса, з набутих утворень, та на незміненій шкірі.

Щоб зрозуміти, наскільки революційним був цей шлях, достатньо зазирнути в медичні керівництва початку XX століття. Лектор підкреслює разючий контраст із сучасними знаннями, зачитуючи уривок з німецького посібника 1916 року, де про меланому майже не згадується, а невуси описуються як «м’ясні бородавки», що походять з епітелію. Це яскраво ілюструє, наскільки кардинально змінилося наше розуміння за останнє століття. Поворотним моментом, що заклав основи сучасного підходу, стала робота американського патолога Воллеса Кларка.

Сучасні класифікаційні системи та прогностичні критерії

Революційний внесок у розуміння меланоми зробив американський патоморфолог Воллес Кларк, чиї роботи лягли в основу сучасної гістогенетичної класифікації. У 1967 році він, на основі аналізу гістологічних особливостей росту пухлини in situ (в межах епідермісу), виділив три основні типи меланоми:

  1. Меланома на тлі злоякісного лентиго (лентиго-меланома).
  2. Поверхнево-поширена меланома.
  3. Вузлова меланома.

У 1969 році Кларк запропонував концепцію рівнів інвазії, яка дозволила вперше об’єктивно оцінювати прогноз залежно від глибини проникнення пухлинних клітин у шкіру.

Рівні інвазії за Кларком (1969)

Рівень Опис інвазії Прогноз (виживаність)
I Клітини знаходяться тільки в епідермісі (in situ). ~100%
II Мікроінвазія в сосочковий шар дерми без його розширення. ~100%
III Пухлинний вузол заповнює і розширює сосочковий шар дерми. Знижується (початок метастазування)
IV Інвазія в сітчастий шар дерми. Погіршується
V Інвазія в підшкірну жирову клітковину. Несприятливий

Роком пізніше, у 1970 році, Олександр Бреслоу запропонував вимірювати товщину пухлини в міліметрах. На сьогоднішній день товщина за Бреслоу вважається більш об’єктивним та головним прогностичним критерієм, хоча рівні за Кларком досі вказуються у гістологічних висновках.

У 1986 році Кларк також розробив концепцію фаз росту меланоми:

  • Фаза горизонтального (радіального) росту: Пухлина поширюється переважно в межах епідермісу. Ця фаза відповідає I-II рівням інвазії і характеризується відсутністю метастатичного потенціалу.
  • Фаза вертикального росту: Пухлинні клітини проникають у дерму, формують вузли і набувають здатності до метастазування.

Ці фундаментальні концепції дозволили детально охарактеризувати основні клініко-морфологічні типи меланоми.

Основні клініко-морфологічні типи меланоми

Сучасна класифікація виділяє чотири основні клініко-морфологічні типи меланоми. Їх розрізнення є важливим для розуміння клінічної картини, дерматоскопічних ознак, прогнозу та біологічної поведінки пухлини.

Поверхнево-поширена меланома

  • Частота: Найпоширеніший тип (близько 70% усіх випадків).
  • Клініка: Найкраще відповідає критеріям ABCDE. Типова локалізація: нижні кінцівки у жінок, спина у чоловіків. Часто розвивається на тлі існуючих невусів.
  • Гістологія: Характерне «педжетоїдне поширення» — хаотична проліферація атипових меланоцитів по всій товщі епідермісу.
  • Прогноз: Сприятливий при ранньому виявленні у фазі горизонтального росту.

Вузлова (нодулярна) меланома

  • Частота: 15-20% випадків.
  • Клініка: Має вигляд вузла або поліпа, що швидко росте. Часто симетрична та рівномірно забарвлена на ранніх етапах. Характеризується підвищеною кровоточивістю.
  • Гістологія: Відсутня фаза горизонтального росту. Пухлина одразу починає рости вертикально вглиб шкіри.
  • Прогноз: Завжди гірший. Це означає, що вузлова меланома з моменту свого виникнення здатна до метастазування, що робить її прогноз апріорі гіршим.

Лентиго-меланома

  • Частота: Близько 5-10% випадків.
  • Клініка: Розвивається на тлі злоякісного лентиго (меланозу Дюбрейля) — плями, що повільно росте протягом багатьох років, переважно на відкритих ділянках шкіри, що зазнали хронічного сонячного пошкодження (обличчя, шия), частіше у людей похилого віку.
  • Гістологія: Характерна лентигінозна проліферація атипових меланоцитів уздовж базального шару епідермісу та виражений сонячний еластоз у дермі.
  • Прогноз: Відносно сприятливий через тривалу фазу горизонтального росту.

Акральна лентигінозна меланома

  • Частота: Рідкісний тип у європеоїдної раси, але є найчастішим у людей з темним фототипом шкіри.
  • Клініка: Локалізується на шкірі долонь, підошов та в піднігтьовій зоні. Через товстий епідерміс довго залишається пласкою і часто діагностується пізно.
  • Гістологія: Подібна до лентиго-меланоми (лентигінозна проліферація атипових меланоцитів).
  • Прогноз: Часто несприятливий через пізню діагностику.

Окрім цих чотирьох основних типів, існують і більш рідкісні, але клінічно значущі форми меланоми.

Рідкісні та особливі форми меланоми

Серед рідкісних варіантів меланоми існують форми з унікальними властивостями, які важливо знати для правильної діагностики та прогнозування.

Десмопластична меланома

  • Клініка: Зазвичай виглядає як щільний вузлик тілесного кольору, без пігменту. Клінічно може нагадувати базаліому, дерматофіброму або рубець.
  • Гістологія: Складається з веретеноподібних клітин з вираженим фіброзом (десмоплазією). Характерною ознакою є нейротропізм — інвазія нервових стовбурів.
  • Особливості метастазування: Ця меланома має унікальний шлях поширення: вона “практично не метастазує в лімфатичні вузли”, але схильна давати віддалені гематогенні метастази (в легені, головний мозок).

Меланома тваринного типу

Це рідкісна, але дуже цікава з біологічної точки зору форма.

  • Зовнішній вигляд: Характеризується інтенсивною, чорнильно-чорною пігментацією.
  • Прогноз: Парадоксально, але прогноз для цього типу є дуже сприятливим. За наявними даними, “навіть при метастазуванні в регіонарні лімфатичні вузли п’ятирічна виживаність… становить 94%.” Для порівняння, аналогічний показник для вузлової або поверхнево-поширеної меланоми на тій же стадії становить менше 50%.

Розуміння цих різновидів підкреслює важливість точного та повного гістологічного висновку.

Вимоги до гістологічного висновку та висновки

Для адекватної оцінки прогнозу, визначення стадії та планування лікування патоморфологічний висновок повинен містити вичерпний перелік обов’язкових параметрів.

Обов’язкові пункти гістологічного звіту:

  • Клініко-морфологічний тип меланоми.
  • Товщина пухлини за Бреслоу (в міліметрах).
  • Рівень інвазії за Кларком.
  • Наявність або відсутність виразки.
  • Мітотичний індекс (кількість мітозів на 1 мм²).
  • Наявність регресії.
  • Наявність судинної або периневральної інвазії.
  • Характеристика клітин пухлини (епітеліоїдні, веретеноподібні).
  • Стан країв резекції.
  • Наявність сателітів або транзитних метастазів.

На завершення варто підкреслити, що, незважаючи на всі вражаючі наукові досягнення, для конкретного пацієнта ключовим фактором, що визначає його долю, залишається своєчасна діагностика та раннє хірургічне видалення пухлини. Першочергова роль у цьому процесі належить лікарю. Саме він має “бути зацікавленим у кожному пацієнті”, проводити повний огляд шкірних покривів, володіти сучасними методами діагностики, зокрема дерматоскопією, та вміти аналізувати дані патоморфології. Це і є запорукою успіху в боротьбі з цим грізним захворюванням.

22 Гру 2025
0 Comments